A los siete meses del regreso, Colón organizó un segundo viaje. Esta vez llevaba consigo 17 naves y 1.500 personas, hombres y mujeres, la casi totalidad de los cuales eran judeoconversos. Llevaban animales domésticos y para el trabajo, y útiles agricolas y de construcción.

En este viaje puso rumbo directo hacia las islas visitadas en el primero, a fin de poner en marcha su colonización. En cierta manera, se seguía la intención que animaba el proyecto original aunque reducido ahora al poblamiento de esos territorios insulares. Pero en la isla La Española Colón encontró arrasado el fuerte de la Navidad (la “ciudad” y “fortaleza” de las que con evidente exageración hablaba en su carta a Santángel); los indios habían exterminado a toda la guarnición. En 1495, el clamor contra Colón en la Corte era ya grande y tuvo que regresar a España para defenderse, dejando a su hermano Bartolomé como gobernador. Se le acusaba de charlatán estafador y de ser un incapaz como gobernador, pues la colonia vivía en la desorganización, el hambre y las enfermedades. Sin embargo, una vez más Colón sale bastante bien librado; quienes aún seguían apoyándole consiguen que los reyes le exculpen y le confirmen otra vez en todos sus privilegios.Sin duda Santángel debía seguir trabajando a su favor.

El tercer viaje tuvo lugar en 1498. En ese año, por cierto, muere Luis de Santángel. Con muchas dificultades, Colón logró equipar 6 carabelas y enrolar a sus correspondientes tripulaciones. Navegó buscando deliberadamente el rumbo suroeste, el que debía haber seguido en la primera expedición. Así llegó a las costas de Venezuela. Es decir, por fin Colón había llegado al continente americano...solo que demasiado al norte; las corrientes habían vuelto a desviarle de su ruta, aunque menos que en la primera ocasión.

La costa venezolana no era obviamente su Tierra Prometida buscada, y la zona costera en la que desembarcó probablemente no se adecuaba a los planes colombinos originales. De todas maneras Colón no podía perder mucho tiempo en exploraciones, pues tenía prisa por llegar a la colonia ya que en La Española las cosas estaban tan calientes que había estallado una guerra civil entre los colonos. La consecuencia de este caos fue que en 1500 llegó un nuevo gobernador enviado desde España, y que Colón y su hermano Bartolomé fueron repatriados encadenados y con los grilletes puestos. El partido castellano antisemita había triunfado plenamente, ayudado por la incompetencia de los Colón como políticos y administradores. Finalmente los reyes le salvaron la cabeza, pero Colón perdió todos sus cargos como virrey y gobernador de las Indias, conservando solo el título de almirante.

En 1502 Colón realizó un cuarto y último viaje, que esta vez le llevó a tocar tierra en Centroamérica. Es obvio que seguía dando palos de ciego sin conseguir dar con la ruta del sudoeste, aquella que desde Canarias lleva en diagonal perfecta a Brasil y que seguramente había navegado por su cuenta décadas atrás... Sus cartas de navegación y su experiencia eran buenas, pero la fuerza de las corrientes marinas y la fragilidad de los barcos jugaban ahora en contra suya. Aunque quizá en esa época Colón ya apetecía solo lo poco conseguido después de tantos años de fracasos y derrotas, y tal vez había renunciado al viejo sueño, conformándose con la colonización de las islas caribeñas y de la costa continental cercana.

En 1504 murió Isabel de Castilla, y con el fallecimiento de la reina se acabaron los viajes para Colón. Durante los años siguientes el almirante luchó intensamente para que los títulos perdidos fueran a parar a su hijo Diego, lo que no consiguió. El viudo Fernando el Católico se estableció de nuevo en Zaragoza, lejos de la Corte castellana, y la unión dinástica entre Castilla y Aragón quedó prácticamente rota. Catalanes y aragoneses volvieron a tomar distancias respecto a un proyecto español hegemonizado por los castellanos; pero Colón ya había elegido campo hacía muchos años, y se quedó en Castilla.